La découverte d'une urne cinéraire romaine atteste une présence gallo-romaine sur le site. Le nom du village pourrait d'ailleurs provenir du latin saepes, saepis, qui désigne un lieu fermé protégé par une clôture. Effectivement, au VIIIe siècle, une enceinte fortifiée aurait été élevée lors des invasions sarrasines, selon l'instituteur local auteur d'une monographie datée de 1887 (Archives départementales de la Haute-Garonne, BR4-505). Le nom du lieu aurait pu se former à partir de ce moment. Au Moyen Âge, Sepx est une seigneurie dépendant des abbés de l'abbaye de Bonnefont, située en partie sur le territoire de la commune.

Par la suite, le village est rattaché à la Guyenne (1490) ainsi qu'au Parlement et à la Sénéchaussée de Toulouse. Aujourd'hui, Sepx est une commune de 200 habitants, à vocation rurale et touristique.